اثر استرس بر انعقاد خون

مقدمه

استرس، پاسخ غیراختصاصی به هر تغییر در زندگی و پاسخ انطباقی بدن انسان به محرک‏ های مختلف است. از این رو انعقاد بیش از حد ناشی از استرس ممکن است نشان دهنده یک پاسخ تطبیقی به خونریزی است. مطالعات اپیدمیولوژیک متعدد نشان داده است که بین استرس و خطر ترومبوز ارتباط وجود دارد. واکنش استرس با تغییرات عصبی-هورمونی همراه است که عمدتاً توسط سیستم عصبی سمپاتیک و محور هیپوتالاموس – هیپوفیز – آدرنال انجام می‏شود. مشخص کردن مسیرهای خاص مؤثر بر انعقاد در این پاسخ پیچیده توسط بسیاری از عوامل مختل می‏شود. مدیاتور‏های واکنش استرس (نوروترانسمیترها و هورمون ها) می ‏توانند به طور مستقیم بر پلاکت‏ها و آبشار انعقادی تأثیر بگذارند و به طور غیرمستقیم بر هموستاز از طریق تغییرات همودینامیک تأثیر بگذارند.

ترومبوز می‏تواند تأثیر منفی بر زندگی بیماران داشته باشد و هزینه‏ های زیادی روی دوش افراد بگذارد. ترومبوز ممکن است به دو دسته شریانی یا وریدی طبقه بندی شود. ترومبوز شریانی، که معمولاً نتیجه کنده شدن پلاک آترواسکلروتیک و تشکیل ترومبوز با واسطه پلاکت است. این نوع ترومبوز ممکن است به دیابت، فشار خون بالا، سیگار کشیدن و چاقی نسبت داده شود. با این حال، این عوامل خطر را به طور کامل بروز ترومبوز در نظر نمی‏ گیرند. ترومبوز‌های وریدی برخلاف ترومبوز‌های شریانی عمدتاً از فیبرین، پلاکت‌ها و گلبول‌های قرمز خون تشکیل شده‌اند. تظاهرات بالینی اصلی ترومبوز وریدی، ترومبوز وریدی عمقی (DVT) و آمبولی ریوی (PE) که معمولاً با استاز خون، آسیب اندوتلیال عروقی و انعقاد بیش از حد همراه است. با این حال، عوامل مستعد کننده شناخته شده، مانند بی‏ حرکتی و ترومبوفیلیا، تنها تا حدی توضیح می‏دهند که چرا افراد خاصی در معرض خطر ابتلا به این بیماری هستند.

در میان عوامل خطر دیگری که برای ترومبوز شریانی و وریدی می‌توان در نظر گرفت، استرس است. نتایج مطالعات اپیدمیولوژیک وجود ارتباط بین استرس و ترومبوآمبولی شریانی و وریدی را نشان داده است. به عنوان مثال، انفارکتوس میوکارد غالباً با استرس عاطفی شدید مانند عصبانیت و افسردگی همراه است. از نظر Teleologically، رابطه بین واکنش استرس حاد و انعقاد بیش از حد ممکن است منعکس کننده یک پاسخ تطبیقی به آسیب بافت در برابر خونریزی نهایی باشد.

واکنش فیزیولوژیکی به استرس مدت‌هاست که به عنوان عاملی در مسیرهای متابولیک، غدد درون ریز و ایمنی شناخته شده است. چندین مکانیسم پاتوفیزیولوژیک، که ممکن است برای اثرات استرس بر انعقاد و فیبرینولیز باشد، پیشنهاد شده‌اند.

در مکانیسم اول، استرس باعث ایجاد اثرات همودینامیک مانند انقباض عروق، افزایش غلظت خون و هایپر ویسکوزیته خون که بر عملکرد اندوتلیال و پلاکت تاثیر می‏گذارد.

در مکانیسم دوم، پاسخ های نوروهومورال استرس، فعال شدن سیستم عصبی سمپاتیک (SNS) و محور هیپوفیز-آدرنال (HPA) هیپوتالاموس، همگی در انعقاد بیش از حد ناشی از استرس شرکت     می کنند.

این مکانیسم‏ها در خیلی از مسیرها همپوشانی دارند و تمایز از یکدیگر کار دشواری است.

پاسخ های استرس

اصطلاح “استرس” توسط هانس سلی در سال 1936 به عنوان “واکنش غیر اختصاصی بدن به هر تقاضا برای تغییر” تعریف شد. محرک‏های روانی و فیزیکی هر دو می توانند واکنش استرسی را آغاز کنند که با تغییرات عصبی-هورمونی همراه است و عمدتاً توسط محور SNS و HPA کنترل می‏شود. هورمون‏ های اصلی ترشح شده در واکنش استرس شامل گلوکوکورتیکوئیدها و کاتکول آمین‏ ها هستند. این هورمون‏ ها می‏توانند مستقیماً بر سیستم انعقادی تأثیر بگذارند و از طریق تغییرات سریع در همودینامیک به طور غیر مستقیم بر هموستاز تأثیر بگذارند.

اثرات همودینامیک استرس بر هموستاز

استرس باعث ایجاد اثرات همودینامیک به ویژه افزایش فشار خون، ضربان قلب و برون ده قلبی می‏شود. این اثرات غلظت خون را بالا می‏برد. اول ممکن است از طریق تغییرات رئولوژیک و همچنین افزایش غلظت فاکتورهای پیش انعقاد بر انعقاد تأثیر بگذارد، سپس منجر به اختلال عملکرد اندوتلیال و فعال شدن پلاکت ها و آبشار انعقادی شود. سلول‏ های اندوتلیال دارای پتانسیل پیش و ضد التهابی هستند و می ‏توانند هموستاز را با فعال کردن مسیرهای ضد هموستاتیک تعدیل کنند.

علاوه بر این، سلول‌های اندوتلیال دارای اثرات همودینامیک موضعی هستند که توسط اکسید نیتریک و پروستاگلاندین‌ها که مهارکننده‌های عملکرد پلاکتی نیز هستند، واسطه می‌شوند. استرس ممکن است ماهیت ضد هموستاتیک سلول ‏های اندوتلیال را مختل کند و منجر به اختلال عملکرد اندوتلیال و در نتیجه انعقاد بیش از حد شود.

طبق فرضیه استارلینگ، استرس روانی مانند چالش ذهنی و چالش فیزیولوژیکی استرس، به دلیل افزایش فیلتراسیون پلاسما همراه با ناتوانی اجزای سلولی خون برای ورود به فضای بینابینی، منجر به افزایش غلظت خون می‏شود. بر این اساس افزایش هماتوکریت، افراد را در معرض خطر بیشتری برای ترومبوز شریانی و وریدی قرار می‏دهد، صرف نظر از اینکه این افزایش اولیه باشد مانند پلی سیتمی ورا یا ثانویه.

هایپر ویسکوزیته (تغییر رئولوژی خون) به عنوان واسطه‏ای برای غلظت خون و انعقاد خون، اهمیت زیادی دارد. با این حال، غلظت استرس-همو ممکن است از طریق افزایش غلظت برخی از عوامل انعقادی، مانند فاکتورVIII و فاکتور فون ویلبراند (VWF)، که قادر به فیلتر کردن در فضای بینابینی نیستند، اثرات پیش انعقادی داشته باشد. علاوه بر این، تغییرات ایجاد شده در دینامیک جریان خون و رئولوژی، shear stress را افزایش می‌دهد که منجر به افزایش فعالیت انعقادی وابسته به اندوتلیال می‏شود. سوال اصلی این است که آیا انعقاد بیش از حد استرس نتیجه هایپرویسکوزیته و افزایش غلظت خون است یا اینکه نتیجه افزایش shear stress و اختلال عملکرد اندوتلیال همراه آن واسطه‌های اصلی هستند. در تلاش برای پاسخ به این سوال، روش‌های متعدد «اصلاح غلظت همو»، عمدتاً ریاضی/آماری، پیشنهاد شده است.

هنگامی که غلظت خون با بازسازی پلاسما با استفاده از پلاسما پیش استرس یا سالین اصلاح شود، نتایج متناقض هستند. گزارش‏ها حاکی از آن است که استرس ارتوستاتیک باعث افزایش فاکتور VIII و VWF پلاسما می‏شود که فراتر از اثرات مورد انتظار غلظت خون بود. علاوه بر این، تصحیح غلظت خون در افراد سالم با بازسازی سالین قبل از استرس ارتوستاتیک از هایپرانعقادی ارتواستاتیک جلوگیری نکرد. این یافته نشان می دهد که انعقاد بیش از حد مرتبط با استرس را نمی توان به غلظت خون نسبت داد.

افزایش در تعداد پلاکت‏ها نیز در غلظت خون رخ می‏دهد که با افزایش تجمع پلاکتی همراه است. این گزارش‌های متناقض، همراه با اثرات شناخته‌شده اصلی تغییرات مرتبط با استرس در فعال‌سازی SNS و تأثیر آن بر فعالیت پلاکتی، نشان می‌دهد که غلظت خون واسطه اصلی فعالیت پلاکت‌های ناشی از استرس نیست.

پاسخ نورواندوکرین به استرس و هموستاز

پاسخ هومورال به استرس یک پاسخ عصبی غدد درون ریز است که توسط دو سیستم اصلی SNS و محور HPA واسطه می‏شود. عوامل دیگری مانند رنین، آنژیوتانسین، سیستم آلدوسترون (RAAS)، وازوپرسین، پرولاکتین و هورمون رشد نیز در این پاسخ نقش دارند.

تأثیر سیستم عصبی سمپاتیک بر انعقاد

SNS واسطه اصلی تغییرات فیزیولوژیکی است که در طول استرس رخ می‏دهد و به این ترتیب، یافته ‏های تغییرات ناشی از استرس در انعقاد ممکن است نتیجه فعال شدن آن باشد. انتقال دهنده ‏های عصبی اصلی SNS نوراپی نفرین و آدرنالین هستند. این کاتکول آمین‏های درون زا به ترتیب از نورون های سمپاتیک و سلول های مدولای کرومافین آدرنال ترشح می‏شوند. اثرات سلولی آنها از طریق فعال سازی مستقیم گیرنده ‏های آدرنرژیک، یعنی گیرنده‏ های α-آدرنرژیک (α1 و α2) و گیرنده ‏های β-آدرنرژیک (β1 و β2) به دست می آید. سطوح فاکتور لخته شدن بدن به دنبال تزریق کاتکول آمین افزایش می‏ یابد و نشان داده شده است که استرس و تزریق آدرنالین باعث انعقاد می‏شود. آدرنالین حتی به عنوان یک داروی ضد هموفیلی در سال 1961 پیشنهاد شد. اخیراً، مشخص شده است که فعال سازی انتخابی β2 توسط سالبوتامول (آگونیست انتخابی β2) باعث ایجاد حالت پیش انعقاد می‏شود که با کوتاه شدن aPTT (زمان فعال شده ترومبوپلاستین پارشیال) و افزایش فاکتورهای V و VIII و سطوح VWF مشخص می‏شود. این حالت با افزایش قابل توجهی در قطعات D-دایمر و پروترومبین 1 2þ همراه بود که نشانگرهای تولید ترومبین و فیبرین و همچنین فیبرینولیز هستند. تزریق ایزوپروترنول (آگونیست غیرانتخابی β) یا سالبوتامول بدون نوراپی نفرین (یک آگونیست α و β1 ، بدون تاثیر بر β2)، منجر به افزایش سطح VWF پلاسما شد. بر این اساس، بلاک بتا با پروپرانولول (یک آنتاگونیست غیرانتخابی β) توانست آزادسازی فاکتور VIII ناشی از آدرنالین را از بین ببرد و سطح فاکتور VIII را در بیماران کاهش دهد. این یافته‏ها نشان می‏دهد که اثر مربوط به SNS بر انعقاد عمدتاً به β2 وابسته است. بخشی از اثرات استرس با واسطه SNS بر روی انعقاد نیز نتیجه تغییرات همودینامیک (غلظت خون، افزایش shear stress و در نتیجه فعال شدن اندوتلیال) است.

سیستم عصبی سمپاتیک و عملکرد پلاکت

کاتکول آمین‏ها، نوراپی نفرین و آدرنالین، هر دو آگونیست α2 هستند که به طور گسترده در پلاکت‏ها بیان می‏شود.

نشان داده شده است که استرس روانی و همچنین تجویز آدرنالین باعث افزایش تعداد پلاکت‏ها و مارکرهای فعال می‏شود. ارتباط معنی داری بین سطوح کاتکول آمین پلاسما و نشانگرهای فعال سازی پلاکتی در زنان مبتلا به پره اکلامپسی نیز گزارش شده است. همانطور که قبلا ذکر شد، پیشنهاد شده است که غلظت خون در استرس، که منجر به افزایش تعداد پلاکت ها می شود، به طور کامل افزایش فعال شدن پلاکت‏ها در طول استرس را مشخص نمی کند. مکانیسم های اضافی افزایش تعداد پلاکت‏ها در استرس، مانند انتشار از طحال، ممکن است وجود داشته باشد. نتایج مطالعاتی که میل ترکیبی α2 را برای آگونیست گیرنده در پلاکت‌های بیماران تحت استرس روانی شدید بررسی کردند، نشان دادند که تمایل اتصال گیرنده کاهش یافته و تراکم گیرنده افزایش می‌یابد. چنین یافته هایی با فعال شدن پلاکت ناشی از کاتکول آمین در طول استرس سازگار است. فعال شدن پلاکت آبشار لخته شدن را تداوم می‏ بخشد و یک مسیر اضافی را نشان می‏دهد که از طریق آن SNS می‏تواند لخته شدن را تقویت کند.

محور HPA: اثر کورتیزول بر هموستاز

در طول استرس حاد، افزایش سطح پلاسمایی گلوکوکورتیکوئیدها، که باعث افزایش تولید گلوکز و کاهش ترشح انسولین می‏شود، منجر به افزایش کلی سطح گلوکز پلاسما می‏شود و بدن را برای وضعیت “تهدید” آماده می‏کند. اثر گلوکوکورتیکوئیدها بر سیستم لخته شدن خون هنوز به خوبی شناخته نشده است. هایپرکورتیزولیسم مزمن (به عنوان مثال، سندرم کوشینگ) با اعمال تغییرات همودینامیک و متابولیک نامطلوب که باعث افزایش خطر تصلب شرایین می‏شود، عوارض قلبی-عروقی و مرگ و میر را افزایش می‏دهد. به خوبی ثابت شده است که درمان با گلوکوکورتیکوئیدها با افزایش بروز ترومبوآمبولی وریدی همراه است که به طور کامل به شرایط التهابی پایه که استروئیدها برای آن تجویز می‏شوند، نسبت داده نمی‏ شود. مشخص شده است که هایپرکورتیزولیسم مزمن با افزایش تعداد و تجمع پلاکت‏ها، افزایش سطح پلاسمایی VWF و VIII و کاهش مارکرهای فعال شدن فیبرینولیتیک مرتبط است که همگی به حالت هایپرانعقادی کمک می‏کنند.
استرس حاد هم محور HPA و هم SNS را فعال می‏کند و نمی توان به درستی بین تأثیرات مربوطه بر روی سیستم انعقادی تمایز قائل شد. در تلاشی برای تقلید فعال‌سازی حاد محور HPA، گزارش شده است که سطوح فیبرینوژن، تجمع پلاکت‌ها، تعداد پلاکت‌ها و VWF به دنبال تجویز هورمون استرس اگزوژن (گلوکوکورتیکوئیدها) به داوطلبان سالم افزایش می‌یابد که منجر به یک حالت پیش‌انعقادی می‌شود. همچنین گزارش شده است که تجویز پردنیزون باعث کاهش فیبرینولیز می‏شود. از سوی دیگر، تجویز کورتیکواستروئید به بیماران تروما، با هدف کاهش التهاب که در غیر این صورت می‌تواند باعث ایجاد آبشار انعقادی شود، با کاهش رویدادهای PE مرتبط است. این ممکن است نشان دهد که کورتیزول دارای اثرات ضد انعقادی حاد است اما در نهایت منجر به عواقب مزمن پیش انعقاد می‏شود. تحقیقات بیشتری برای کشف اثرات متمایز وابسته به کورتیزول بر روی انعقاد در طول استرس مورد نیاز است.

مسیرهای استرس اضافی

در این بررسی، ما تنها بر دو مسیر اصلی تنش، SNS و محور HPA، بدون در نظر گرفتن مکانیسم‌های مولکولی اضافی سیستم انعقاد تمرکز کردیم. بسیاری از عوامل درون زا مانند سایتوکین ها و سایر عوامل التهابی در انعقاد نقش دارند. اینها می‏توانند در انعقاد مرتبط با استرس شرکت کنند، اما خارج از محدوده این بررسی هستند.

علاوه بر این، RAAS اثرات مهمی بر فیبرینولیز و تولید لخته از طریق مکانیسم‌های مختلف دارد، اما نقش آن در استرس به طور کامل بررسی نشده است. عمل اصلی آرژنین وازوپرسین (AVP) حفظ اسمولالیته پلاسما است. با این حال، بر روی برخی از محرک های استرس زا در هماهنگی با فعال سازی محور HPA نیز آزاد می‏شود. مشخص شده است که این نوروپپتید عمدتاً با افزایش سطوح پلاسمایی FVIII و VWF بر هموستاز تأثیر می‌گذارد و این پدیده زمانی که به بیماران وازوپرسین 1deamino-8-D-arginine (DDAVP) که یک آنالوگ مصنوعی AVP است، می‏دهند از نظر درمانی استفاده سودمند است.

فعال شدن محور HPA در هنگام استرس حاد با ترشح پرولاکتین و هورمون رشد نیز همراه است. دانش ما در مورد تأثیر این هورمون ها بر انعقاد بسیار محدود است. به عنوان مثال، گزارش شده است که پرولاکتین در ارتباط با حوادث ترومبوآمبولیک افزایش یافته است، اما مشخص شد که اثرات مهاری بر تجمع پلاکتی در زنان هیپرپرولاکتینمی دارد.

نتیجه گیری

استرس یک فرآیند بیولوژیکی پیچیده است که مکانیسم‌های عصبی-هومورال متعددی را در بر می‌گیرد که هر کدام تأثیر بالقوه‌ای بر هموستاز دارند. پاسخ عصبی غدد درون ریز ناشی از استرس، تغییرات همودینامیک فوری را ایجاد می‏کند که منجر به هایپرویسکوزیته، افزایش غلظت خون و افزایش shear stress می‏ شود. این افزایش shear stress نقش اساسی در شروع آبشار انعقادی از طریق فعال سازی اندوتلیال دارد. هایپرویسکوزیته و افزایش غلظت خون به طور کامل حالت هایپرانعقاد پذیری را در نظر نمی‏ گیرد. مشخصه فعال‌سازی SNS، مسیر استرس عصبی نوراپی‌نفرین است. این مسیر ابتدا از طریق فعال کردن α1 عروقی عمل می‏ کند که سپس باعث انقباض عروق و در نتیجه تغییرات عمده همودینامیک می‏ شود. علاوه بر این، نوراپی نفرین پلاسما از طریق فعال شدن پلاکت α2 عمل می‏کند و منجر به تجمع می‏شود. آزاد شدن آدرنالین از آدرنال، که معمولاً با افزایش کورتیزول پلاسما (محور HPA) همراه است، نشان دهنده مسیر هومورال فعالیت SNS است. این هورمون با فعال کردن α2 روی پلاکت‏ها و با فعال کردن β2 روی سلول‏های اندوتلیال عروقی، انعقاد بیش از حد را افزایش می‏دهد.

به نظر می رسد کورتیزول یک اثر دووجهی بر سیستم انعقادی دارد. بر اساس داده‏ های بالینی، تجویز حاد این هورمون باعث کاهش میزان PE در بیماران پرخطر می‏شود. با این حال، مواجهه مزمن منجر به ریسک ترومبوز می شود. انعقاد بیش از حد ممکن است این فرضیه مطرح شود که این هورمون در هنگام استرس حاد به عنوان یک ضد انعقاد عمل می‏کند، اما در طول مواجهه مزمن، اثر مضری پیش از انعقاد دارد.

درمان استرس با  لاسرین